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我公司总经理杨阳博士在Science Advances杂志发表最新研究成果

2020-4-22

不依赖突变位点的CRISPRCas9基因靶向整合技术治疗鸟胺酸氨甲酰基转移酶缺乏症小鼠

导语

近日,我公司总经理杨阳博士与宾夕法尼亚大学团队在《Science Advances》杂志中发表最新研究成果——《A mutation-independent CRISPR-Cas9–mediated gene targeting approach to treat a murine model of ornithine transcarbamylase deficiency》,宾大Lili Wang教授与成都金唯科生物科技有限公司总经理杨阳博士为该研究的共同第一作者。

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《Science Advances》为Science刊物旗下子刊,是美国科学促进会(American Association for the Advancement of Science,AAAS)主办出版的第一个开放获取类刊物,其旨在发表推进科学发展的具有重要影响力和创新性的前沿工作。

背景介绍

鸟胺酸氨甲酰基转移酶缺乏症(OTCD)是一种罕见的遗传代谢疾病,由OTC基因突变导致。包括OTCD在内的许多遗传代谢疾病会在新生儿中引起反复的,通常是致命的代谢危机。和大多数单基因遗传疾病一样,OTC的基因突变散布在整个基因中。

据我司总经理杨阳博士介绍,团队在前期研发的点突变CRISPR/Cas9基因编辑技术基础上(Yang Y et al,Nature Biotechnology 2016),开发出了一种通用型的CRISPR/Cas9基因靶向整合技术,通过将“OTC minigene”整合至基因组中,在肝细胞中实现了OTC基因的快速持续表达。在新生鸟胺酸氨甲酰基转移酶缺乏症小鼠中的研究发现,这项技术可以显著的改善疾病小鼠的临床症状,且疗效持久,该技术具有很强的临床转化潜力和应用前景。

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研究成果

该项技术研究表明,新的CRISPR基因编辑技术可治疗一种由数百种不同突变驱动的遗传性肝病,改善疾病小鼠的临床症状,有望用于不同位点基因突变导致的罕见代谢尿素循环异常的患者的治疗。

在这项研究中,研究团队采用了一种新型的双重腺相关病毒(AAV)来传递其有效成分,通过将“minigene”插入基因组中,以在肝细胞中实现OTC的持续表达。为了开发广泛适用的基因组编辑工具,研究团队构建了新型的双重AAV-CRISPR基因编辑递送系统,其中一个AAV载体肝脏特异表达Cas9核酸酶。第二个AAV载体携带一个功能齐全的“minigene”,用于肝脏特异表达正常的OTC基因。

在疾病小鼠模型中的研究结果显示,接受靶向载体治疗的小鼠在第3周和第8周肝脏中分别有25%和35%的细胞表达OTC,这比用非靶向载体治疗的小鼠高出四倍和三倍。研究人员还观察到,与未经治疗的高蛋白饮食小鼠相比,接受治疗的小鼠体内氨水平降低了60%,这一临床迹象表明肝细胞正在产生OTC。与此前该研究团队开发的纠正点突变的基因编辑治疗方法相比,这种“剪切”-“粘贴”的方法更能够显著改善新生小鼠的临床,并且能够持续到成年。

延伸阅读

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杨阳博士,成都金唯科生物科技有限公司总经理,北卡罗来纳大学-教堂山分校与四川大学联合培养博士,宾夕法尼亚大学博士后。致力于AAV新药研发,在基因治疗药物研发及转化领域有着十余年丰富的经验。在NATURE BIOTECHNOLOGY,BLOOD和MOLECULAR THERAPY等杂志共发表SCI论文30余篇。申请国内外专利3项(PCT专利1项)。获四川省2018年首批“天府万人计划”天府科技菁英人才,四川省学术技术带头人后备人选,成都市“蓉漂计划”青年创新人才。


杂志原文链接:"A mutation-independent CRISPR-Cas9–mediated gene targeting approach to treat a murine model of ornithine transcarbamylase deficiency" 


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